Analyse der strukturchemischen Grundlagen der Wechselwirkungen zwischen der Phenylalaninhydroxylase und ihrem natürlichen Kofaktor Tetrahydrobiopterin
Reiß, Dunja - Ludwig-Maximilians-Universität München (2018)
Sapropterindihydrochlorid, die synthetische Form des natürlichen Kofaktors der PAH, wird seit 2007 als Wirkstoff zur Behandlung bei BH4-responsiven Patienten mit milderen Formen der Phenylketonurie durch PAH-Defizienz eingesetzt und wirkt stabilisierend auf das fehlgefaltete Enzym. Das Medikament entfaltet seine Wirkung durch pharmakologische Korrektur des auf Proteinfehlfaltung basierenden loss of function Phänotyps und führt zur Verbesserung der Enzymfunktion. Mittlerweile profitiert ein signifikanter Anteil an Patienten von der Therapie mit dem ersten pharmakologischen Chaperon. Da Patienten mit schwerem Phänotyp nicht auf die BH4-Therapie ansprechen und Sapropterindihydrochlorid zudem über unvorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften verfügt, ist die Entwicklung alternativer pharmazeutischer Produkte auch weiterhin erforderlich. Die gezielte medizinalchemische Entwicklung neuer Wirkstoffe für PKU-Patienten ist aber erst dann möglich, wenn die Wirkung von BH4 auf struktureller Ebene im Detail verstanden ist.
Im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit ging es daher zunächst um die Untersuchung der Struktur-Funktionsbeziehung von BH4, um zu analysieren, welche der beiden strukturellen Elemente des BH4-Moleküls - das kondensierte Pyrimidopyrazingrundgerüst oder die 1,2-Dihydroxypropylseitenkette - für die spezifischen Aspekte des Chaperon-Effektes verantwortlich sind.[...]
Zusammenfassend hat die hier vorliegende Promotionsarbeit entscheidend dazu beigetragen, den Struktur-Funktionsmechanismus von BH4 aufzuklären und weitere pharmakologische Chaperone für die Therapie von Patienten mit Phenylketonurie - Kinder und Erwachsene - zu identifizieren.