Bislang unbekannte Struktur an einem Enzym macht Antibiotika unwirksam

Antibiotikaresistenzen sind eine Bedrohung für die globale Gesundheit. Allein multiresistente Tuberkulose-Erreger lösen weltweit etwa 500.000 Infektionen pro Jahr aus. Mit der zunehmenden Verbreitung resistenter Keime steigt auch der Bedarf an neuen Antibiotika. Eine internationale Forschergruppe unter Führung des Beschleunigerzentrums DESY hat jetzt mit Hilfe des Röntgenlasers European XFEL ein Enzym durchleuchtet, das Antibiotika unwirksam macht. Bisher haben die Forschenden allerdings nur einen Schnappschuss des Antibiotika-Killers im Kasten. In einem nächsten Schritt wollen sie daher viele Serienbilder zu einem Film zusammensetzen, der das Enzym bei der Arbeit zeigt. Und am Ende des Films könnte ein Happy End warten: Der Schlüssel zu neuen Wirkstoffen, die selbst multiresistenten Keimen trotzen. Ihre Entdeckung haben die Forschenden im Fachblatt "Nature Communications" veröffentlicht.

XFEL bestimmt dreidimensionale Struktur von Biomolekülen

Der European XFEL ist der schnellste Röntgenlaser der Welt: Er braucht nur 220 Nanosekunden, das sind 0,000 000 220 Sekunden, um einen Blitz nach dem anderen zu verschießen - und so die dreidimensionale Struktur von Biomolekülen wie etwa eines Enzyms in atomarer Auflösung zu bestimmen. Bei den ersten Experimenten mit dem Röntgenlaser, der im September 2017 seinen Betrieb aufgenommen hat, untersuchte das Team um DESY-Forscher Anton Barty mehrere Proben. Darunter ein bakterielles Enzym, das eine wichtige Rolle bei Antibiotika-Resistenzen spielt. Die Wissenschaftler isolierten das Molekül aus dem Bakterium Klebsiella pneumoniae, von dem zum Teil mehrfachresistente Stämme in Krankenhäusern kursieren und dort ein gravierendes Problem darstellen. Vor zwei Jahren wurde in den USA sogar ein Stamm des Bakteriums identifiziert, der gegen alle 26 gewöhnlich verfügbaren Antibiotika resistent war.

Weitere Untersuchungen könnten zu neuen Antibiotika führen

Das untersuchte Enzym kommt in allen Stämmen des Bakteriums vor. Es funktioniert wie eine Art molekulare Schere und zerschneidet die sogenannten Laktam-Ringe der Penizillin-Antibiotika, wodurch diese wirkungslos werden. Um dies zu vermeiden, werden Antibiotika häufig mit der Substanz Avibactam zusammen verabreicht. Avibactam legt sich gewissermaßen zwischen die Scherenblätter des Enzyms und blockiert so die Schneidefunktion. Durch Mutationen kann sich jedoch die Form der molekularen Schere ändern. "Manche Krankenhausstämme von Klebsiella pneumoniae können bereits speziell entwickelte Antibiotika der dritten Generation spalten", berichtet Ko-Autor Christian Betzel, Professor an der Universität Hamburg. "Wenn wir verstehen, wie das genau geschieht, könnte das eventuell dabei helfen, Antibiotika zu entwerfen, die dieses Problem umgehen."

Experiment enthüllt Verbindung zwischen Enzym und Hemmstoff

Bei ihrem Versuch konnten die Forschenden sehen, wie sich das Avibactam genau in das aktive Zentrum des Enzyms schmiegt. Diese Verbindung zwischen dem hier untersuchten Enzym und dem Hemmstoff hatte bisher noch niemand gesehen, obwohl die Strukturen der beiden einzelnen Stoffe bereits bekannt waren. Die Messungen zeigen, dass sich Strukturinformationen von hoher Qualität mit dem European XFEL gewinnen lassen - und das in zuvor unerreichtem Tempo. "Experimente, die sonst Stunden in Anspruch genommen haben, lassen sich jetzt in ein paar Minuten durchführen", sagt Ko-Autor Henry Chapman, Leitender Wissenschaftler bei DESY.

Im nächsten Schritt wollen die Forschenden das Enzym bei der Arbeit filmen

Die Forscher sehen die Untersuchung als einen ersten Schritt zur Aufzeichnung von Serien-Schnappschüssen von biochemischen Reaktionsabläufen zwischen Enzymen und ihren Substraten. Daher planen die Forschenden, den Röntgenlaser im nächsten Schritt als eine Art Filmkamera einzusetzen. So können sie aus Serienbildern einen Film erstellen, der Enzyme sozusagen bei der Arbeit zeigt. "Solche Filme würden uns entscheidende Einblicke in den biochemischen Prozess geben, die uns eines Tages helfen könnten, bessere Inhibitoren zu entwerfen und damit Antibiotikaresistenzen zu reduzieren", sagt Betzel.

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Quelle: Deutsches Elektronen-Synchrotron (DESY)