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Biokompatible Glycerin-basierte Nanogele mit einstellbaren Eigenschaften

Zhou, Haixia - Freie Universität Berlin (2012)


Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Methoden untersucht, um hochmolekulare biokompatible Polymerpartikel auf Glycerinbasis zu synthetisieren.

Über die basenkatalysierte Polykondensation von Glycerin im Mikrowellenreaktor konnten hauptsächlich Pentamere bzw. Hexamere gewonnen werden. Der höchste erreichte Polymerisationsgrad betrug 20. Die Ausbeute betrug < 10%.

Die Methode der säurekatalysierten Vernetzung in Miniemulsion erwies sich als erfolgreich und konnte etabliert bzw. optimiert werden. Die säurekatalysierte ringöffnende Kondensationsreaktion findet bei 120 °C in DMSO-Tröpfchen statt, die in Cyclohexan dispergieren und mit Hilfe von einem speziellen Tensid, dem KLE25, stabilisiert werden. Die Ausbeute betrug bis zu 50%.

Auf diese Weise wurde eine Reihe von neuartigen biokompatiblen Nanogelen auf Glycerinbasis synthetisiert, als Monomere dienten außerdem Ethylenglykol, GTGE, EDGE, DGE, Di- und Triglycerin, sowie langkettige PEGs. Die angestrebten für biomedizinische Anwendungen relevanten Größen von 100-200 nm wurden mit relativ enger Verteilung (PDI < 1.3 in der DLS) erreicht. Die chemischen und mechanischen Eigenschaften der Nanogele wurden ebenfalls untersucht.

Die erhaltenen Nanogele weisen interessante Eigenschaften auf und sind vielversprechend für diverse Anwendungen. So besitzen die Nanogelpartikel mit Durchmesser von ~ 100 nm zum Teil sehr niedrige intrinsische Viskositäten von bis zu 1.6 mL/g, was für die biomedizinische Anwendungen einen wichtigen Aspekt darstellt. Die ersten biomedizinischen Tests zeigen, dass die aminbeladene nPGs als nicht viralen Genvektoren durchaus geeignet sind. Diese Nanogele können gut in die Zellen diffundieren und gehen mit plasmid-DNA auch multivalenten Wechselwirkungen ein, bezüglich Transfektionseffizienz besteht dabei jedoch noch Verbesserungspotenzial.

Die kompakten nPGs mit Verzweigungsgrad bis zu 63% sind einerseits als vernetzte HPGs zu betrachten, anderseits besitzen sie aber auch typische Eigenschaften von Hydrogelen, wie z. B. einen hohen Quellungsgrad.

Die gelähnlichen Eigenschaften sind bei den mikroporösen PEG-PG Nanogelen besonders ausgeprägt, die aus langkettigen PEGs bestehen. So quellen sie in verschiedenen Lösungsmittelgemischen unterschiedlich auf, teilweise ändern sich die Partikeldurchmesser um das sechs-fache. Auch die Härte der Partikeln ist abhängig von dem PEG-Anteil des Netzwerks.

Durch diese Arbeit wurde also eine Methode gefunden, biokompatiblen Nanogelpartikel herzustellen, deren chemische sowie mechanische Eigenschaften durch geeignete Wahl der Bausteine gezielt eingestellt werden können.

Bei dem Polyglycerinnanogel wurde der Multivalenzeffekt bei der DNA-Komlexierung bereits deutlich bewiesen. Eine Untersuchung über die Bindung zwischen Sialinsäure-funktionaliserten Goldnanopartikel und Influenzaviren zeigte jedoch, dass sphärische multivalente Nanopartikel für flächige polyvalente Wechselwirkung nicht geeignet sind. Aufgrund ihrer ungünstigen Form kann ein solches Nanopartikel nur wenige effektive Bindungen zu einem Virus aufbauen.

Auch die nPGs mit ihrem kompakten Netz-werk können ähnliche Probleme haben. Dagegen sind die in Kapitel 5.1 beschriebene flexiblen PEG-PG-Nanogele im Vorteil. Mit seinem flexiblen Netzwerk hat ein PEG-PG-Nanogel die Möglichkeit, sich der Form des Bindungspartners anzupassen und somit den Multivalenzeffekt zusätzlich zu verstärken. Die PEG-PG-Nanogele haben also auch große Potentiale, als Transfektionsträger zu wirken. Effektiveres Ausnutzen der vorhandenen Bindungsmöglichkeiten würde den Bedarf an Oberflächenbeladung reduzieren, was die Toxizität des Trägers senken würde. Die lösungsmittelabhängige Quellbarkeit kann ausgenutzt werden, um die Partikelgrößen unter physiologischer Bedingung nach Bedarf einzustellen. Auch die Härte und die Flexibilität der Nanogelpartikeln sind über die PEG-Anteile im Netzwerk einstellbar.

Die flexiblen PEG-PG Nanogele können außerdem als Nanokontainer verwendet werden. Ihre hohe Quellbarkeit und die offene Netzstruktur bietet die Möglichkeit, anderen Partikeln einzukapseln. Dies kann ausgenutzt werden, um hydrophobe Partikel in hydrophile Medien zu transportieren. Ähnliche Ansätze wurden bereits mit Hydrogelen wie Agarose durchgeführt. Wegen ihres variablen Quellungsvermögens in unterschiedlichen Lösungsmitteln kann das Gel bei Schrumpfen in einem Lösungsmittel hydrophoben Quantumdots in sich einschließen, beim Lösen des Gels im Wasser erhielt man eine homogene Dispersion der hydrophoben Quantumdots im Wasser.

Des Weiteren können sowohl die nPGs als auch die PEG-PG-Nanogele als Bausteine zu noch größeren Strukturen vernetzt werden. Analog zu zuletzt veröffentlichten Mikrogelsynthesen, in der HPG zu Mikrogelen vernetzt wurde, können auch diese Nanogele dafür eingesetzt werden. Es ist zu erwarten, dass daraus hergestellte Mikrogele sowohl makroporös als auch mikroporös sind, was ganz neue Möglichkeiten eröffnen würde.

Generell ist es nun möglich, maßgeschneiderte PEG-PG-Nanogele mit unterschiedlicher Größe und Elastizität gezielt herzustellen.


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