Isolierung und Charakterisierung von neuen Naturstoffen aus marinen Pilzen
Jansen, Nils - Christian-Albrechts-Universität Kiel (2012)
Auf der Suche nach neuen bioaktiven Substanzen bietet die Natur unvergleichbare Ressourcen. Die Anzahl an neuen Naturstoffen aus dem marinen Habitat ist im Vergleich zur Anzahl an terrestrischen Naturstoffen zwar noch geringer, nimmt aber stetig zu. Neben Makroorganismen sind vor allen Dingen marine Mikroorganismen eine gute Quelle für neue Naturstoffe aus dem Meer. Die Kultivierung von marinen Mikroorganismen ist in Bezug auf die Kosten, die Zeit und der Umgang mit äußeren Störeinflüssen deutlich einfacher, als die Anzucht von Makroorganismen in Aquakulturen oder gar die Entnahme aus der Natur. Von allen zurzeit in den klinischen Phasen I bis III befindlichen Wirkstoffen wurde nur ein einziger aus einem Pilz isoliert. Plinabulin wurde aus dem Pilz Aspergillus ustus isoliert und zeigt antineoplastische Aktivitäten. Damit dies nicht der einzige mykologische Wirkstoff bleibt, sind die Untersuchungen von marinen Pilzen unerlässlich.
In der vorliegenden Arbeit wurden drei Kriterien festgelegt und überprüft, um aus einer großen Anzahl an Stämmen den potentesten Produzenten für neue bioaktive Substanzen herauszufiltern. Zum Ende der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Erfüllung von nur einem meiner drei Kriterien nicht ausreicht, um effizient eine Auswahl für einen Pilz zu treffen, der neue bioaktive Substanzen produzieren kann.
Die Auswahl sollte sich eher auf zwei der drei Kriterien stützen. Aus einem Set von 101 Stämmen aus der Stammsammlung des Kieler Wirkstoff-Zentrums wurde anhand der Kriterien die Anzahl auf elf zu untersuchende Stämme reduziert. Aus zehn dieser elf Stämme wurden 36 Metabolite isoliert und durch Dereplikation literaturbekannten Substanzen zugeordnet. Besonders auffällig war der elfte Pilz Bartalinia robillardoides, denn aus ihm konnten vier neue und teilweise bioaktive Substanzen (Helicusin E, Isochromophilon X, Isochromophilon XI und Bartanolid) sowie drei literaturbekannte Substanzen (Helicusin A, Helicusin A-metyhlester und Deacetylsclerotiorin) isoliert werden. Sechs wurden in die Gruppe der Chloroazaphilone eingeordnet und der Siebente zeigte Ähnlichkeiten zu anderen kleinen Polyketiden. Wegen seiner erstmaligen Isolierung und der Ähnlichkeiten wurde er als Bartanolid bezeichnet. Für alle Naturstoffe wurde die Struktur aufgeklärt und für Bartanolid komplett die absolute Konfiguration bestimmt. Da der Pilz für einen äußerst potenten Produzenten gehalten wurde, wurde versucht, die Sekundärmetabolitproduktion durch Variation der Kultivierungsbedingungen (OSMAC-Prinzip) zu verändern. Die Verwendung von einem epigenetischen Modulator verlief erfolgreich und das Wachstum des Pilzes konnte um das Dreifache gesteigert werden.
Marine Pilze sind überaus potente Naturstoffproduzenten, denn bis dato sind über 1.000 neue Naturstoffe aus Pilzen isoliert worden. Diese offerieren ein breites Spektrum an Aktivitäten und besitzen teilweise sogar pharmakologisch relevante Aktivitäten. Nur die intensive Forschung kann das Potential von marinen Pilzen ausschöpfen, um die stete Nachfrage nach effizienteren Medikamenten und Leitstrukturen für neue Wirkstoff zu decken.