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Rolle immunregulatorischer natürlicher Killer-Zellen in der Autoimmunität

Ehlers, Margret - Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (2012)


Natürliche Killer (NK)-Zellen zählen zum angeborenen Immunsystem und sind in der Lage, infizierte oder krankhaft veränderte Zellen ohne vorherige Aktivierung zu erkennen. Ihre Effektorfunktionen bestehen hauptsächlich aus der Zytokin-Sekretion und der zellulären Toxizität. Außerdem spielen sie bei Immunreaktionen eine wichtige Rolle, da sie die Aktivität anderer Zellen des Immunsystems, wie z.B. von dendritischen Zellen, Makrophagen, T Helfer-1 Zellen und zytotoxischen T Zellen, beeinflussen können. Aufgrund dieser Eigenschaft und aufgrund ihrer Akkumulation in Zielorganen unterschiedlicher Autoimmunerkrankungen, könnten sie in die autoimmunen Prozesse involviert sein und eine autoimmune Reaktion entweder verhindern oder induzieren.

Solch widersprüchliche Effekte von NK-Zellen wurden besonders im Falle des Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) beschrieben. Die pathophysiologische Rolle von NK-Zellen im T1DM scheint in der Regulierung der Aggressivität der autoimmunen Reaktionen und des Voranschreitens von der initialen Insulitis zum ausgeprägten T1DM zu liegen. Ein induzierender Effekt von NK-Zellen wurde in einem Coxsackie-Virus induzierten T1DM Mausmodell und in einem transgenen Mausmodell beobachtet. In beiden Fällen trugen NK-Zellen zur Progression und Aggressivität der Erkrankung bei. Im Gegensatz dazu führte eine einmalige Injektion von kompletten Freundschen Adjuvans in NOD Mäuse zu einem NK-Zell vermittelten protektiven Effekt. Die Gründe für diese widersprüchlichen Resultate sind verschieden: Zum einen stellt sich die Frage zu welchem Zeitpunkt NK-Zellen direkt den Autoimmunprozess des T1DM beeinflussen können und ob es immunoregulatorische NK-Zellen gibt, die hier partizipieren. Zum anderen stellt sich die Frage inwiefern Zytokine in diesem System eine Rolle spielen.

Ein interessantes Zytokin, welches in Autoimmunprozessen involviert zu sein scheint, ist das Interleukin 18 (IL-18). Hierbei handelt es sich um ein Zytokin, das die T Helfer 1 Immunantwort induziert und welches in erhöhten Mengen im Falle einer Autoimmunerkrankung vorkommt. Von malignen Tumoren gebildetes IL-18 führt zu einer erhöhten Expression des Oberflächenmoleküls c-Kit auf NK-Zellen, die mit dem Tumor-"escape" Mechanismus in Zusammenhang gebracht werden. Aufgrund dieser Beobachtungen sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, inwiefern IL-18 NK-Zellen stimuliert und polarisiert und inwiefern diese NK-Zellen an der Entstehung des T1DM beteiligt sind.

Um dieser Fragestellung nachzugehen, wurden zwei T1DM-Mausmodelle verwendet. Dabei konnten NK-Zellen mit regulatorischen Funktionen identifiziert werden. Diese Zellen wurden durch IL-18 Kultur von konventionellen NK-Zellen generiert und zeigten eine charakteristische Expression der Oberflächenmoleküle "programmed death"-1 Ligand (PD-1L) und c-Kit (CD117). In in vitro Analysen konnte eine direkte zytotoxische Aktivität der IL-18 generierten NK-Zellen in Bezug auf Insulin-spezifische CD8 positive T-Zellen beobachtet werden. Dieser Lysemechanismus war vom PD-1 / PD-1L Signalweg abhängig und für konventionelle NK-Zellen nicht nachweisbar. Mit Hilfe von durchflusszytometrischen Analysen wurde eine starke Zunahme der c-Kit positiven NK-Zellen in Milz und Lymphknoten von NOD-Mäusen im Alter von acht Wochen beobachtet. Ein adoptiver Zelltransfer von konventionellen und IL-18 generierten NK-Zellen in Treptozotocin-behandelte Mäuse führte zu einer Verzögerung der Diabetes-Manifestation und partiell zur Verhinderung des Diabetes in der Gruppe, die IL-18 generierte NK-Zellen erhalten hat.

Die hier vorgestellten Resultate verdeutlichen einen direkten Zusammenhang zwischen den Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems im Falle des T1DM. Dabei partizipieren IL-18 generierte NK-Zellen als immunregulatorische Zellen.


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