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26.11.2014

3D-Modell des Proteinregulators Bax entwickelt


Wissenschaftler der Freien Universität Berlin, der Universität Tübingen und der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (ETH) haben ein neues 3D-Modell des Proteins Bax entwickelt, das als wichtiger Regulator beim Zelltod wirkt. Im aktiven Zustand bildet Bax Poren an den Membranen der Mitochondrien und bewirkt so die Ausschüttung von Proteinen aus dem Intermembranraum ins Zytoplasma. Dies wiederum ist der Auslöser einer Reihe von Vorgängen, an deren Ende der Zelltod steht. Eine Forschergruppe unter der Leitung von Professorin Enrica Bordignon von der Freien Universität konnte nun zeigen, dass aktives Bax an der Membran in Form von sogenannten dimeren Baugruppen vorliegt, deren klammerartige Strukturen eine zentrale Rolle bei der Porenbildung spielen. Solche dimeren Moleküle oder Verbünde bestehen häufig aus zwei identischen Untereinheiten, den Monomeren. Bisherige Forschungen konnten nur eine Kristallstruktur der verkürzten Kerndomäne von Bax zur Verfügung stellen, die gesamte Struktur des Proteins allerdings nicht erfassen. Das von den Wissenschaftlern nun vorgelegte 3D-Modell kann, indem es die Wirkungsweise von Bax erklärt, zur Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten beitragen.

Aktives Bax-Protein liegt in Form von dimeren Baugruppen an der Membran vor: Um sich derart zu organisieren, bilden zwei Protein-Kerndomänen eine stabile Verflachung entlang der 2 bis 5 Helices. Im Gegensatz dazu reorganisieren sich die 6 bis 9 Helices von Bax neu: Sie werden aus der Kerndomäne verdrängt und nehmen eine dynamische Form an der Membran an. Die folgenschwerste Änderung ist das Öffnen der Haarnadel, die von den 5 bis 6 Helices in jedem Monomer gebildet wurde, und das Neu-Anordnen in einer klammerartigen Struktur. Diese neue Struktur - so die Vermutung der Forscher - verformt die Membran zu einer sogenannten toroidalen Pore.

Das von der Berliner Wissenschaftlerin Enrica Bordignon und ihren Kollegen vorgeschlagene Modell betont die signifikante Transformation von Bax vom wässrigen inaktiven Zustand zum membran-gebundenen aktiven Zustand. Damit werden frühere Modelle obsolet, die vom dauernden Erhalt der 5 bis 6 Haarnadeln ausgingen. "Wenn wir verstehen, wie das Protein Bax die Membran deformiert und Poren bildet, sind wir einen Schritt näher daran zu verstehen, warum Krebszellen nicht absterben können, und damit auch einen Schritt näher an der Entwicklung neuer Krebsmedikamente", erklärt Enrica Bordignon.

—> Originalpublikation

Quelle: Freie Universität Berlin




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