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22.10.2012

Transportweg von Substanzen des Immunsystems entschlüsselt


Damit Stoffe vom Ort ihrer Produktion bis zu ihrem Ziel gelangen, benötigt der Körper ein ausgefeiltes Transport- und Sortiersystem. Unterschiedliche Rezeptoren in und auf den Zellen erkennen dabei bestimmte Moleküle, verpacken sie und sorgen dafür, dass sie an die richtige Stelle transportiert werden. Einer dieser Rezeptoren ist Sortilin. Er kommt unter anderem in Zellen des Nervensystems, der Leber und des Immunsystems vor. Die Forschungen von Stefanie Herda und Dr. Armin Rehm (Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, MDC, Berlin-Buch und Charité - Universitätsmedizin Berlin) sowie der Immunologin Dr. Uta Höpken (MDC) haben nun ergeben, dass der Rezeptor Sortilin eine wichtige Rolle für die Funktion des Immunsystems spielt.

Auf der Suche nach Krankheiten patrouillieren die T-Zellen des Immunsystems durch den Körper. Stoßen sie auf eine von Viren befallene Zelle, binden sie daran und schütten Stoffe aus, die dafür sorgen, dass die Zelle abstirbt. Einer dieser Stoffe ist Granzym A, das in die infizierte Zelle eindringt und den programmierten Zelltod herbeiführt. Außerdem sondern die Immunzellen Interferon-gamma ab, das die umliegenden Zellen zu einer stärkeren Immunantwort veranlasst.

Interferon-gamma wird von zytotoxischen T-Zellen (früher: T-Killerzellen), T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen hergestellt. Es fördert die Aktivität von Immunzellen und bringt andere Körperzellen dazu, vermehrt Bruchstücke des Krankheitserregers auf ihrer Oberfläche zu präsentieren, damit die T-Zellen betroffene Zellen leichter finden können. Damit das Interferon-gamma aus dem Inneren der T-Zelle, wo es produziert wird, zur Zellmembran gelangen und ausgeschüttet werden kann, nutzt die Zelle in ihrem Inneren ein Verarbeitungs- und Transportsystem, zu dem unter anderem der Golgi-Apparat gehört.

Stellt man sich den Golgi-Apparat als Poststelle vor, so hat Sortilin die Aufgabe, das Frachtgut Interferon-gamma in Pakete zu verpacken und diese ihrem Bestimmungsort zuzuweisen. Ohne Sortilin hingegen können die Pakete nicht zugestellt werden und bleiben in der Poststelle, also im Golgi-Apparat, hängen. Im Serum, außerhalb der Zelle, ist dementsprechend zu wenig Interferon-gamma vorhanden. Grund für diesen Mangel ist somit nicht, dass zu wenig Interferon-gamma hergestellt wird, sondern, dass es nicht an seinen Bestimmungsort gelangt. Das wiederum führt zu einer schwächeren Immunabwehr, da das Interferon seine immunstimulierende Wirkung nur entfalten kann, wenn es aus den Immunzellen freigesetzt wird.

Während der Transport von Interferon-gamma bei Abwesenheit von Sortilin also gestört ist, wird der Transport von Granzym A, das erkrankte Zellen direkt zerstört, effektiver. Granzym A nutzt einen anderen Transportweg, der von einem mehrteiligen Rezeptorkomplex abhängig ist. Zu diesem Komplex gehört das Molekül VAMP7. Dieses Molekül sorgt zusammen mit seinen Bindungspartnern dafür, dass Transportpakete, die unter anderem Granzym A enthalten, an ihre richtige Adresse in der Zelle gelangen. Die Arbeit der Forscher um Dr. Rehm legt nahe, dass Sortilin einen indirekten Einfluss auf VAMP7 ausübt, indem es Transportwege fördert, die zum Abbau von VAMP7 führen. In Zellen ohne Sortilin konnten die Forscher mehr VAMP7 nachweisen. Dieser Zustand ermöglichte einen effektiveren Transport und somit eine verstärkte Freisetzung von Granzym A.

Sortilin beeinflusst demnach in entgegengesetzter Weise zwei verschiedene Transportwege für Substanzen, die die Immunreaktion ausführen. Ohne Sortilin steht weniger Interferon-gamma zur Verfügung, dafür aber mehr Granzym A. Die erhöhte Konzentration an Granzym A kann den Interferon-gamma-Mangel jedoch nicht ausgleichen. Das Immunsystem von Mäusen, bei denen die Forscher Sortilin ausgeschaltet hatten, war im Versuch deutlich schwächer und die Bekämpfung von Viren und Bakterien funktionierte weniger gut. Der Vorteil für diese Tiere war jedoch, dass Autoimmunkrankheiten, also Krankheiten, bei denen das Immunsystem gegen den eigenen Körper reagiert, deutlich weniger ausgeprägt waren.

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Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)




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