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28.06.2012

Den Zufall in komplexem Biosystem modelliert


Fruchtbare Zusammenarbeit von Regelungstechnik und Molekularbiologie: Ingenieure modellierten anhand biologischer Daten aus einer Hefezellpopulation den Zufall, der das Verhalten des Zellverbands steuert.

Dass der Zufall eine große Rolle bei der Übersetzung von Genen in Proteine (Genexpression) spielt, haben Molekularbiologen in zahlreichen Experimenten aufgezeigt. Nun ist es dem interdisziplinären Forscherteam um Heinz Koeppl, Assistenzprofessor am Institut für Automatik, gelungen, ein neues Computermodell zu entwickeln, das auf biologischen Daten basiert. Es ist das erste, das die genauen Ursachen dieser zufälligen Mechanismen quantitativ beschreiben kann.

Als Vorlage für ihr Modell benutzten die Regelungstechniker einen Verband von genetisch identischen Hefezellen, welchen ein künstliches Gen eingebaut wurde. Dieses Gen war der Code für ein farbig leuchtendes Protein. Obwohl dann alle Hefezellen den gleichen Bedingungen ausgesetzt wurden, leuchteten die Zellen unterschiedlich stark - oder auch gar nicht. Das deutet darauf hin, dass die Expression des Gens nicht überall gleich ist. "Selbst innerhalb einer genetisch identischen Zellpopulation gibt es also eine große Zahl von Variationen", sagt Koeppl.


Vernachlässigte äußerliche Faktoren

Mit ihrem Modell haben die Forscher nun versucht, die wichtigen Parameter, die diese Variationen beeinflussen, herauszubekommen. "Bisherige Modelle basierten auf der Annahme, dass diese Variabilität ausschließlich auf einem Faktor beruht, nämlich der zufälligen Kollision von Molekülen innerhalb einer Zelle", erklärt der Forscher. Diese Zusammenstöße hängen unter anderem davon ab, wie viele Moleküle in der Zelle vorhanden sind, also auch, wie oft Gene in Proteine übersetzt werden.

Was aber Molekularbiologen bis anhin vernachlässigten, trägt ebenfalls entscheidend zu der beobachteten Variabilität bei: so genannte "extrinsische" Faktoren, wie das Zellvolumen oder der Zellzyklus. Diese von außen gegebenen Faktoren spielen in dem von den Ingenieuren entwickelten Modell eine wichtige Rolle. "Lassen wir die extrinsischen Faktoren weg, erzeugt unser Modell ein falsches Resultat", betonen denn auch Koeppls Mitarbeiter Jakob Ruess und Christoph Zechner, die Erstautoren des in der Fachzeitschrift PNAS erschienenen Artikels (siehe Literaturhinweis).

Komplizierte Mathematik führt zu starker Vereinfachung

Um die einzelnen Beiträge der intrinsischen und extrinsischen Variabilität mengenmäßig zu beziffern, benutzten die Forscher eine bestimmte mathematische Methode, die sogenannte statistische Inferenz von Zufallsprozessen. Dank diesem Verfahren können die Regelungstechniker die komplexen Mechanismen in lebenden Organismen in Zukunft besser verstehen und vorhersagen.

Um dieses komplexe mathematische Problem zu lösen, haben die Professoren für Regelungstechnik des Departements Informations- und Elektrotechnik, John Lygeros und Heinz Koeppl, mit den Biochemikern Matthias Peter und Serge Pelet vom Departement Biologie zusammengearbeitet - eine auf den ersten Blick eher ungewöhnliche Konstellation. Sie konnten jedoch eindrücklich aufzeigen, dass sich Regelungstechnik und Biologie ergänzen.

Hypothesen der Biologen überprüft

Mit dem mathematischen Modell können die Elektroingenieure unter anderem biologische Hypothesen überprüfen. Aufgrund der realen Experimente mit den Hefezellen haben Pelet und Peter die These aufgestellt, dass ein spezieller Schritt in der Expression eines Gens, nämlich die Chromatin-Remodellierung, entscheidend ist für die charakteristische An-Aus-Reaktion eines Gens, welche bei Hefezellen bei überhöhten Salzkonzentrationen vorkommt. Chromatin ist eine kompakte Form der Erbsubstanz DNS. Ehe auf ihr ein Gen abgelesen werden kann, muss das Chromatin "entwirrt" werden. Mithilfe des neuen Computermodells, das mit den biologischen Daten gefüttert und durch neuartige Algorithmen automatisiert parametrisiert wurde, konnten die Regelungstechniker diese Hypothese innerhalb weniger Minuten testen.

Simulation ersetzt Laborversuch

"Wir können mit dem Modell herausfinden, welche Rolle die extrinsischen und intrinsischen Faktoren bei der Synthese der gemessenen Proteine spielen", betont Christoph Zechner. Auf dem Computer können überdies verschiedene Szenarien, welche experimentell extrem schwierig oder gar unmöglich zu realisieren wären, simuliert werden. So können sich die Forscher mit Hilfe des Modells ansehen, wie sich das System verhält, wenn bestimmte Moleküle in der Zelle gehemmt werden. "Setzen wir den Parameter für extrinsische Variabilität auf null, dann können wir sogar herauslesen, wie sich eine wirklich homogene Population verhalten würde", so der Elektroingenieur.

Quelle: ETH Zürich




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