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19.01.2011

Arzneistoff-Rezeptorkomplex erstmals in Aktion festgehalten


Etwa 30 Prozent der verschriebenen Arzneimittel vermitteln ihre Aktivität auf molekularer Ebene durch Wechselwirkung mit speziellen Rezeptoren, den "GPCRs" (G-Protein gekoppelte Rezeptoren). Einem Team von Wissenschaftlern der Stanford University, vom Trinity College und der Universität Erlangen-Nürnberg ist es jetzt erstmals gelungen, die Struktur und Funktionsweise eines solchen Rezeptor-Wirkstoffkomplexes in einer Aktivator-gebundenen Form festzuhalten. Die Arbeit ist vor kurzem in der renommierten Fachzeitschrift "Nature" publiziert worden.

Die Wissenschaftler konzentrierten sich bei den GCPRs auf "adrenerge Beta-Rezeptoren", das sind wichtige Angriffspunkte von Herz-Kreislauf- und Asthma-Medikamenten. Der Wirkstoff bindet nach einem "Schlüssel-Schloss Prinzip" hochspezifisch an den Rezeptor, wodurch das Rezeptorprotein für kurze Zeit in einer bestimmten dreidimensionalen Gestalt aktiviert wird. Als Folge davon werden Signale in das Zellinnere weitergeleitet, welche die Wirkung des Arzneistoffs herbeiführen.

Ein detailliertes Verständnis der Struktur und Funktion der Wirkstoff-Rezeptorkomplexe ist Voraussetzung für die rationale Entwicklung neuartiger Medikamente, doch bislang war es nicht möglich, bei GCPRs den Wirkstoff-Rezeptorkomplex in der vom Aktivator gebundenen Form festzuhalten. Dies ist den Wissenschaftlern nun gelungen, nachdem im Jahr 2007 erste Kristallstrukturen von Beta-Rezeptoren in der inaktiven Form ermittelt werden konnten. "Wir haben zur Strukturaufklärung des Rezeptorkomplexes eine spezielle Methode entwickelt", sagt Prof. Peter Gmeiner, Pharmazeutischer Chemiker von der Universität Erlangen-Nürnberg und Vorsitzender der DPhG-Fachgruppe Pharmazeutische/Medizinische Chemie. "Wir haben nämlich einen Aktivator chemisch über eine so genannte Disulfidbrücke an das Rezeptorprotein geknüpft", erklärt Prof. Gmeiner. Dieser Ansatz führte zu einer irreversiblen Bindung und damit zu einer Stabilisierung der hochempfindlichen und strukturell flexiblen molekularen Systeme. Dadurch gelang erstmals die Röntgen-Kristallstrukturanalyse eines Aktivator-gebundenen Wirkstoff-Rezeptor-Komplexes.

Die von den Wissenschaftlern untersuchten adrenergen Beta-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Bislang sind mehr als 800 humane GCPRs bekannt. Sie bilden die größte Klasse von Zellmembranproteinen, die durch unterschiedliche Arzneistoffe aktiviert werden können. Die Übertragung der neuen Methodik auf andere, bislang noch nicht untersuchte Arzneimittel-Rezeptorkomplexe verspricht eine Beschleunigung und Effektivitätssteigerung der zukünftigen Pharmaforschung.

Quelle: idw/Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft (DPhG)




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