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05.10.2006

Medikamente sollen noch passgenauer werden


Forscher des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) suchen in einem jüngst angelaufenen Projekt nach neuen Angriffspunkten für Wirkstoffe. Sie haben dabei eine spezielle Klasse von Eiweißen im Visier, die Ankerproteine. Diese sind gewissermaßen die Ordnungshüter in den Zellen: Sie greifen sich Bestandteile zellulärer Signalketten und sorgen so dafür, dass ein Signal nur in bestimmten Teilbereichen der Zelle verarbeitet wird. "Der Grundgedanke ist, selektive Substanzen zu identifizieren, die nur an bestimmten Stellen in der Zelle eingreifen und nicht die ganze Zelle treffen", sagt Dr. Enno Klußmann vom FMP. Ziel sei es, auf diese Weise Ansätze für neue Arzneien mit weniger Nebenwirkungen zu finden.

Klußmann koordiniert das Projekt, das Partner aus fünf europäischen Ländern vereint. Der Wissenschaftler erläutert: "Wir erforschen eine bestimmte Signalübertragungskaskade, von der wir wissen, dass eine Fehlregulation an vielen Leiden beteiligt ist, beispielsweise an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Fettsucht, AIDS und Krebs, aber auch an neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie."

Die Signalübertragungskaskade, um die es sich handelt, wird innerhalb der Zelle durch zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) in Gang gesetzt. Wenn ein Signal auf einen Rezeptor der Zellwand trifft, wird das Signal durch die Zellwand nach innen geleitet und schaltet hier die Synthese von cAMP an. cAMP als so genannter second messenger aktiviert Proteine innerhalb der Zelle, die ihrerseits weitere Stoffwechsel- beziehungsweise Signalverarbeitungsvorgänge auslösen.

Die von cAMP aktivierten Proteine befinden sich jedoch nicht überall in der Zelle. Sie sind durch Ankerproteine fixiert, etwa in der Zellwand, auf den Mitochondrien oder dem Zellkern. Klußmann: "Je nach dem, wo sich die Ankerproteine befinden, unterscheiden diese sich etwas in ihrer Struktur und / oder durch die Auswahl ihrer Interaktionspartner. Und das nutzen wir aus."

Die Substanzen, die er und seine Kollegen suchen, stören spezifisch die Wechselwirkung jeweils eines Proteins der cAMP-Signalkaskade mit einem bestimmten Ankerprotein oder die Verankerung des Komplexes. Dadurch ist das Protein nicht am richtigen Ort aktiv und kann das Signal nicht weiterleiten. "Mithilfe von Zellmodellen für verschiedene Krankheiten wollen wir nun eine große Zahl von Substanzen dahingehend untersuchen, ob sie das Bindungsverhalten Protein-Ankerprotein oder die Bindung eines Ankerproteins an eine zelluläre Struktur beeinflussen können", sagt Klußmann.

Die Untersuchung der vielen Substanzen findet an der "Screening Unit" des FMP statt. Das automatisierte Screening ist zentraler Teil des Projektes. Zwanzig- bis vierzigtausend solcher Wirkstoff-Tests können am FMP pro Woche bewältigt werden. Die Substanz-Bibliothek des Leibniz-Instituts umfasst rund 40.000 Substanzen, die im Rahmen des thera-cAMP-Projektes alle an etwa dreißig verschiedenen Zelllinien getestet werden sollen.

Quelle: idw/Forschungsverbund Berlin




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