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Nachrichten und Pressemeldungen aus Labor und Analytik

24.04.2006

Neue Wege zum maßgeschneiderten Antibiotikum


Auf der Suche nach Mikroorganismen, die neuartige Antibiotika oder andere medizinisch interessante Wirkstoffe produzieren, geben Pharmakonzerne Millionbeträge aus, um ganze Urwälder und Korallenriffe nach unbekannten Naturstoffen zu durchkämmen. Die Zeit drängt, denn überall auf der Welt werden in Krankenhäusern Bakterienstämme entdeckt, die gegen (fast) alle in der Klinik verwendeten Antibiotika resistent sind. Biochemiker versuchen deshalb seit Jahren, die aufwändige Suche zu umgehen, indem sie die natürlichen Synthesemechanismen in Antibiotika produzierenden Bakterien und Pilzen entschlüsseln. Im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit stehen modular aufgebaute Nicht-ribosomale-Peptidsynthetasen. Gelänge es, die einzelnen Synthesemodule je nach Bedarf neu zu kombinieren, ließe sich eine schier unerschöpfliche Menge neuer Eiweiße im Labor erzeugen und sie auf ihre medizinische Wirksamkeit testen. Eine Forschergruppe aus Frankfurt und Marburg ist diesem Ziel um einen entscheidenden Schritt näher gekommen.

In allen uns bekannten Lebensformen findet die Synthese neuer Eiweiße in der Zelle an Ribosomen, spezialisierten Zellstrukturen, statt. An diesen Ribosomen wird die in der DNA kodierte genetische Information in eine Aminosäuresequenz übersetzt. Bakterien und Pilze bilden insofern eine Ausnahme, als sie auf einem anderen Weg hoch spezialisierte und biologisch sehr potente Wirkstoffe mittels der so genannten Nicht-ribosomalen-Peptidsynthetasen (NRPS) erzeugen können. Zahlreiche bakterielle Toxine, aber auch viele in der Klinik verwendete Antibiotika, Krebstherapiemedikamente und Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, gehören in diese Kategorie. Viele enthalten spezielle Aminosäuren, die nicht zum herkömmlichen Repertoire der ribosomen-basierten Eiweißsynthese mit 20 Aminosäuren gehören. Allein schon aus diesem Grund üben diese Nicht-ribosomalen-Peptidsynthetasen auf Biochemiker schon seit langem einen großen Reiz aus.

Geradezu ideal für die maßgeschneiderte Synthese von Eiweißen ist der modulare Aufbau dieser Produktionssysteme: Jede Einheit synthetisiert genau einen Schritt, zum Beispiel den Einbau einer speziellen Aminosäure. Im Prinzip ließen sich die einzelnen Einheiten der Synthesekette heraustrennen und mit den Einheiten anderer Syntheseketten kombinieren, um somit neue, hochwirksame Eiweiße produzieren zu können. Doch genau hier liegt das Problem: Zwar sind die Synthesemechanismen der einzelnen Module bereits recht gut bekannt, Kombinationen verschiedener Module zu neuen Einheiten führen jedoch in den meisten Fällen zur Synthese von nur verschwindend geringen Mengen der neuen Eiweißmoleküle. Das liegt daran, dass die Wirkungsweise der einzelnen Synthesemodule zwar gut verstanden ist, jedoch wenig über den Mechanismus bekannt ist, wie das Produkt des einen Moduls auf das nächste Modul transferiert wird.

"Die Lage lässt sich mit einer Auto-Montageanlage vergleichen, bei der man die einzelnen Arbeitsroboter und deren Arbeitsschritte kennt, aber nicht weiß, wie das Förderband funktioniert, das die einzelnen Roboter verbindet", erklärt Prof. Volker Dötsch vom Institut für Biophysikalische Chemie der Universität Frankfurt. "Ist die Geschwindigkeit des Förderbandes zum Beispiel nicht auf die Zeit abgestimmt, die jeder Roboter für seinen Arbeitsschritt braucht, dann funktioniert die gesamte Produktionsanlage nicht." Gemeinsam mit ihren Kollegen von der Universität Marburg (Arbeitsgruppe von Prof. Mohamed Marahiel) sind Volker Dötsch und seine Mitarbeiter der Lösung des Problems nun einen entscheidenden Schritt näher gekommen: Mit Hilfe der Kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) konnten sie die Funktion eines molekularen Förderbandes aufklären, das die einzelnen Synthesemodule verbindet.

Bekannt war bisher, dass die Beförderung der Produkte durch eine Gruppe kleiner Proteine, so genannter Peptidyl Carrier Proteine (PCP), bewerkstelligt wird. Untersuchungen der molekularen Struktur von Nicht-ribosomalen-Peptidsynthetasen mit Hilfe der Röntgenkristallographie hatten bisher nur Momentaufnahmen der molekularen Struktur ermöglicht. Um die Funktion des Transportproteins verstehen zu können, muss man es aber "filmen" können. Dies gelingt mit Hilfe der von Dötsch und seiner Gruppe angewandten NMR-Spektroskopie, wie sie in der internationalen Fachzeitschrift Science (Ausgabe vom 14.4.06) berichten: "Wir können mehrere Schnappschüsse eines Proteins anfertigen und somit seine Struktur in verschiedenen Zuständen untersuchen", erklärt Dötsch. Das Ergebnis: Wie erwartet nahm das Protein verschiedene Konformationen ein, und zwar in Bezug auf die Bewegungen eines speziellen Ko-Faktors (4'-Phosphopantethein), an den die Syntheseprodukte der einzelnen Module gebunden werden. Dieser Ko-Faktor schwingt quasi von einer Seite des Proteins zur anderen Seite und transportiert dabei das Produkt von einem Modul zum nächsten. Damit ist zum ersten Mal ein Mechanismus für das molekulare Förderband der Nicht-ribosomalen-Peptidsynthetasen erkennbar.

Bisher hat die Frankfurter Arbeitsgruppe von Dötsch zwei Zustände des PCP Proteins und seines Ko-Faktors identifiziert, die zwei Zuständen des Produkttransportes entsprechen. Sie konnten außerdem die Geschwindigkeit des "molekularen Förderbandes" ermitteln. "Wir hoffen nun, dass wir in Zukunft die Synthesemodule so mit den PCP Proteinen kombinieren können, dass die Arbeitsschritte optimal aufeinander abgestimmt sind", erklärt Dötsch. "Auf diese Weise müssten sich ausreichende Mengen medizinisch interessanter Eiweiße im Labor erzeugen lassen."

Quelle: idw/Universität Frankfurt am Main




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