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26.07.2004

Vollsynthetischer Wirkstoff um Größenordnungen wirksamer als Naturstoffanalogon


Was ist besser - Original oder Fälschung? In diesem Fall ging der Vergleich zu Gunsten des "Imitats" aus: New Yorker Chemiker machten einen Meeresschwamm-Wirkstoff im Labor nach, der dafür bekannt ist, das Immunsystem zu stimulieren und so bei mehreren Krankheiten zu helfen. Bei ihrem Imitat ersetzten die Forscher um Richard W. Franck ganz bewusst ein spezielles Atom. Diese kleine, aber feine Änderung des Molekülaufbaus hatte es in sich - so entstand ein wesentlich stärker wirksames Immunstimulanz.

KRN7000, so der Name des "Originals", ist ein vielversprechender Wirkstoff, der sich von einem Naturstoff aus einem Meeresschwamm ableitet und zunächst durch seine erstaunliche Antitumorwirkung bei Mäusen auffiel. Wie sich herausstellte, bewirkt der Stoff eine Anregung des Immunsystems. Er dockt an einen Rezeptor eines bestimmten Immunzelltyps an und aktiviert diese. Dadurch kann sich der Organismus wesentlich effektiver gegen bestimmte Krebsarten sowie eine Reihe weiterer Krankheiten wehren, etwa Malaria und Hepatitis. Der Wirkstoff, der gut verträglich ist, wird momentan in klinischen Tests geprüft. KRN7000 ist ein Glykolipid, besteht also aus einem Zucker und einem Lipid, d.h. einem fettartigen Molekülteil. Der Zucker ist über eines seiner Sauerstoffatome mit dem Lipid verknüpft. Eine solche Bindung nennt man O-Glykosid. Kann man den Wirkstoff durch Veränderungen weiter verbessern? Was passiert zum Beispiel, wenn man das glykosidische Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt, also ein so genanntes C-Glykosid herstellt? Diese Frage interessierte die Chemiker des Teams besonders, da sie vor kurzem eine Methode zur Synthese von C-Glykosiden etabliert hatten. Also arbeiteten sie eine Synthesestrategie aus, um die C-glykosidische Variante von KRN7000 im Labor herzustellen.

Original und Imitat wurden dann von den Medizinern des Teams um Moriya Tsuji hinsichtlich ihrer biochemischen Wirksamkeit verglichen. Und siehe da: Mäuse ließen sich mit beiden Wirkstoffen wirkungsvoll vor Malaria bewahren, wobei das Imitat sich als tausendmal wirksamer erwies. Gegen die Induzierung von Lungentumoren schützte das Imitat Mäuse hundertmal effektiver als KRN7000.

Warum das vollsynthetische C-Glykosid so viel effektiver wirkt, ist bisher nicht eindeutig geklärt. Vielleicht weil C-Glykoside von körpereigenen Enzymen nicht so rasch geknackt werden wie die natürlichen O-Glykoside und daher länger wirksam bleiben. Franck und seine Kollegen tendieren aber zu einer anderen Erklärung: Die Bindung des C-Glykosids an den Immunzell-Rezeptor scheint etwas anderer Natur zu sein als beim O-Glykosid und könnte so eine andere, wirksamere Signalkaskade innerhalb der Immunzellen auslösen.

Vollständiger Artikel: Angew. Chem. 2004, 116 (29), 3906 - 3910

Quelle: Angewandte Chemie




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