Untersuchung der Permeation von Etikettenklebstoffen auf Polyacrylatbasis durch pharmazeutische Kunststoffbehältnisse
Rück, Christine - Freie Universität Berlin (2010)
Interaktionen zwischen Arzneimittel und Primärverpackung spielen besonders dort eine wichtige Rolle, wo eine Gefährdung von Patienten mit toxikologisch bedenklichen Substanzen möglich ist. Mit zunehmendem Einsatz von Kunststoffmaterialien als Primärpackmittel für flüssige Arzneimittel sind die gesetzlichen Anforderungen stark gestiegen.
Die höheren Anforderungen an pharmazeutische Packmittel haben auch zu höheren Anforderungen eingesetzter Verpackungsklebstoffe geführt. Durch den Einsatz permeabler Kunststoffverpackungen erhöht sich das Risiko der Permeation von Etikettenklebstoffen in das flüssige Arzneimittel.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Durchführung einer umfangreichen Studie zum Permeationsverhalten von Etikettenklebstoffen auf Polyacrylatbasis durch verschiedene Kunststoffe. Der Schwerpunkt lag dabei im Nachweis permeierter, toxikologisch bedenklicher (Meth)acrylatmonomere und ihrer Hydrolyseverbindungen. Möglichst viele Parameter, die Einfluss auf das Permeationsverhalten nehmen, sollten untersucht werden. Zur Beurteilung der Migrationsmengen wurden die spezifischen Grenzwerte und Globalmigrationsgrenzwerte der Bedarfsgegenständeverordnung herangezogen.
Einige vorbereitende Untersuchungen gingen der Permeationsstudie voraus: Mithilfe einer Pyrolyse-GC/MS-Methode war es möglich, die eingesetzten Etikettenklebstoffe eindeutig als Polyacrylatklebstoffe zu identifizieren. Außerdem konnte die Entstehung der für Poly(meth)acrylate charakteristischen thermischen Abbauprodukte gezeigt werden, die in der Studie ebenfalls auf ihr Permeationsrisiko hin untersucht wurden. Zum Nachweis sogenannter Restmonomere, die aufgrund unvollständiger Polymerisation im Klebstoff verbleiben, wurden die ausgehärteten Polyacrylatkleber einer Thermogravimetrie/MS-Methode unterzogen.
Zur spurenanalytischen Bestimmung permeierter (Meth)acrylatmonomere und deren Hydrolyseprodukte in der wässrigen Lösung wurden zwei chromatographische Analysenmethoden etabliert. Während der Großteil der Verbindungen mit einer Headspace-GC/FID-Methode spurenanalytisch bestimmt werden konnte, erwies sich die HPLC-Technik für die polaren Monomere wie Acrylsäure und Methacrylsäure geeignet. Beide Methoden erwiesen sich als valide und robust und konnten im Rahmen der Routineanalytik bei der Permeationsstudie eingesetzt werden.
Schließlich wurde vorbereitend zur Permeationsstudie durch wässrige Extraktion der eingesetzten Klebstoffe und anschließende chromatographische Untersuchung ein Extraktionsprofil erstellt.
Aus der Permeationsstudie resultierten folgende Erkenntnisse:- Bei allen handelsüblichen Etiketten in jeder Polyacrylatklebstoff-/Kunststoff-Kombination erreichten die ermittelten Migrationswerte weder die in der Bedarfsgegenständeverordnung vorgeschriebenen spezifischen Grenzwerte noch den Globalmigrationsgrenzwert von 60 mg/kg.
- Die Barrierewirkung der Kunststoffe nahm im Hinblick auf die Globalmigration in folgender Reihenfolge ab: Polycarbonat > Cycloolefinpolymer > Polyethylen hoher Dichte (HDPE) > Polyethylen niederiger Dichte (LDPE) > Polyvinylchlorid (PVC)
- Die Monomere Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat, Methylmethacrylat, n-Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat als auch deren Hydrolyse- bzw. Oxidationsprodukte n-Butanol, n-Butanal, 2-Ethyl-1-hexanol, 2-Ethyl-1-hexanal und 2-Ethylhexylacetat permeierten abhängig von ihrer Polarität als auch der des Kunststoffes unterschiedlich stark in die wässrige Lösung. Desweiteren wurde der Einfluss der Molekülgröße der Permeanden auf die Permeation beobachtet. Das Permeationsverhalten von unpolaren und längerkettigen Verbindungen durch den Kunststoff war am ausgeprägtesten.
- Erwartungsgemäß konnte ein verstärktes Permeationsverhalten unter erhöhten Klimabedingungen und mit längerer Einlagerungszeit belegt werden.
- Weiterhin konnte der Einfluss der Klebstoffschichtdicke als auch die Wahl des Etikettenobermaterials (Papier oder Kunststoff) auf die Permeation ermittelt werden.