Untersuchungen zur Kristallisation im elektrischen Feld
Heckenmüller, Sven - Christian-Albrechts-Universität Kiel (2014)
Die vorliegende Arbeit adressiert zwei Hauptgesichtspunkte. Zum einen die Entwicklung von, für die Kristallisation im elektrischen Feld geeigneter, Versuchsaufbauten und in einem zweiten Schritt die Evaluation sowohl neuartiger als auch bekannter Versuchsansätze zur Kristallisation im elektrischen Feld am Beispiel von "small molecule" Modellsubstanzen.
Es wurden drei für die Kristallisation von Arzneistoffen geeignete Versuchsaufbauten entwickelt. Hierbei sind die kontinuierlichen Apparaturen für eine reproduzierbare Kristallisation und kontrollierte Feldbeeinflussung geeignet. Ebenso ist durch den kontinuierlichen Aufbau die industrielle Umsetzbarkeit, vor allem der "scale up", möglich. Für eine industrielle Nutzung dieses Verfahrens ist dies entscheidend, da bisher in der Literatur beschriebene Versuchsdesigns sehr geringe Volumina beinhalteten und die Möglichkeiten zur Maßstabsvergrößerung nicht adressiert werden. Mit den kontinuierlichen Versuchsaufbauten wird zudem eine hohe Variabilität der Probenvolumina, der Probenanzahl und der Fällungsverhältnisse erreicht.
Die Untersuchungen mit dem zum industriellen Maßstab entwickelbaren Versuchsdesign bestätigten die in der Literatur berichteten Einflüsse auf pharmazeutisch-technologisch relevante Parameter nur teilweise. Der innovative Ansatz die Kristallisation von kleinen Arzneistoffmolekülen ("small molecules") durch ein elektrisches Feld zu beeinflussen und dabei, nach dem "Green Chemistry" - Ansatz, auf toxische und umweltschädliche Lösungsmittel, niedrige Temperaturen sowie weitere Zusätze zu verzichten, ist nur in Ansätzen erfolgreich. Es können nur geringe Beeinflussungen des Kristallisationsprozesses belegt werden. Die Verwendung einer kontinuierlichen Kristallisationsapparatur zeigt jedoch in einigen Fällen Vorteile gegenüber den durch konventionelle Apparaturen kristallisierten Vergleichsmaterialien.
Bei der Untersuchung der Beeinflussung durch Wechselstrom und niedere Feldstärken zeigen Naproxen und Glycin sowohl frequenz- als auch spannungsabhängige Größenbeeinflussungen. Für die restlichen Modellsubstanzen (Flurbiprofen und Enalaprilmaleat) ist keine systematische oder reproduzierbare Einflussnahme nachweisbar. Eine Polymorphiebeeinflussung oder Habitusänderung ist für diesen Versuchsteil nicht messbar.
Für die literaturnahen Experimente mit hohen (maximal 1 280 000 V/m) als auch niedrigen (maximal 8000 V/m) Gleichstromfeldern ist keine signifikante Größenbeeinflussung oder Habitusänderung zu belegen. Auch eine deutliche Polymorphiebeeinflussung zeigt sich nicht. Für Ranitidinhydrochlorid wird im DOE-Experiment, verglichen zu den Vorversuchen, eine polymorphreine Kristallisation und damit verbundene Habitusveränderung erhalten. Die ergänzend untersuchte Beeinflussung des Co-Kristallisationsprozesses nach dem Prinzip einer "reaction crystallization" durch niedrige Gleichstromfelder ergibt keine Beeinflussung. Die Kombination von Ibuprofen und Lysin führt zu einem Co-Kristall, jedoch ohne nachweisbare Einflussnahme durch das Feld. Für den Ansatz Naproxen + Glycin ist keine Co-Kristallisation vorhanden.
Die Untersuchungen zeigen Abhängigkeiten vom Fällungsverhältnis, wogegen keine Beeinflussung durch die Feldpolarisation nachzuweisen ist.