Analytik NEWS
Das Online-Labormagazin
29.03.2024
Glossar durchsuchen

Linksammlung durchsuchen

Biochemische und genetische Charakterisierung der Thrombopoietin-induzierten Signaltransduktion beim Thrombocytopenia-absent radii-Syndrom

Fiedler, Janine - Freie Universität Berlin (2012)


Thrombozyten sind zellulärer Bestandteil des Blutes und essentiell für die primäre Hämostase. Das Thrombocytopenia-absent radii (TAR)-Syndrom ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch Mangel an Thombozyten (Thrombozytopenie) und Radiusaplasie gekennzeichnet ist. Die Mehrheit der TAR-Patienten zeigte nach den ersten zwei Lebensjahren einen Anstieg der Thrombozytenzahlen auf, bei einem Viertel waren diese zum Teil noch als Erwachsene anhaltend niedrig. Alle Patienten weisen eine Mikrodeletion auf Chromosom 1q21 auf. Zu 75% wird diese von einem gesunden Elternteil vererbt. Somit ist die Deletion zur Ausprägung des TAR-Syndroms notwendig, aber nicht ausreichend. Die molekularen Ursachen der Erkrankung sind bislang kaum verstanden. In dieser Arbeit wurde die Thrombopoietin (TPO)-induzierte Signaltransduktion in Thrombozyten von TAR-Patienten für ein besseres Verständnis der Thrombozytenbiogenese charakterisiert.

In zwölf TAR-Patienten unter 18 Jahren mit sehr geringen Thrombozytenzahlen wurde eine defekte TPO-induzierte Signaltransduktion des Jak/STAT-, PI3K/Akt- und Raf/Erk-Signalwegs in Thrombozyten nachgewiesen (Muster #1). Ursächlich dafür ist die nicht phosphorylierbare Januskinase 2. Diese konnte erstmals ex vivo als Schlüsselkinase der TPO-induzierten Signaltransduktion bestätigt werden. Elf TAR-Patienten über 18 Jahren zeigten eine unauffällige TPO-induzierte Signaltransduktion (Muster #2). Trotzdem weisen diese Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des Referenzbereichs auf. In gesunden Elternteilen der TAR-Patienten (mit und ohne Mikrodeletion) wurde in den Thrombozyten eine unauffällige TPO-induzierte Signaltransduktion detektiert. Somit hat die Mikrodeletion allein keinen negativen Einfluss auf die Thrombozytenbiogenese. In der vorliegenden Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass c-Mpl (der Rezeptor für TPO) in Thrombozyten von TAR-Patienten mit Muster #1 etwas reduziert war, was ebenfalls zur verminderten Reaktivität der TPO-induzierten Signaltransduktion beitragen kann. Da aber Patienten mit Muster #2 und Kontrollpersonen vergleichbare Mengen des Proteins in Thrombozyten aufweisen, ist eine reduzierte Menge an c-Mpl als Ursache für die Thrombozytopenie beim TAR-Syndrom unwahrscheinlich. Der Wechsel zwischen Muster #1 und #2 erfolgt viele Jahre später als der Anstieg der Thrombozytenzahlen, was eine Entkopplung zwischen TPO-Reaktivität und Thrombozytenbiogenese beim TAR-Syndrom nahelegt.

Mittels Next generation sequencing wurden in der DNA von TAR-Patienten zwei seltene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in regulatorischen Gensequenzen von RNA binding motif protein 8A (RMB8A), einem Gen innerhalb der Mikrodeletion, identifiziert. Liegt einer dieser SNPs zusammen mit dem funktionalen Verlust von RBM8A auf dem anderen Allel vor, so verursachen diese mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit das TAR-Syndrom. Patienten erhalten einen der beiden SNPs in RBM8A von einem Elternteil und zu 75% vom anderen Elternteil die Mikrodeletion. Zu 25% entsteht sie de novo. Durch den SNP im 5'-UTR-Bereich ergibt sich eine zusätzliche Bindungsstelle für den gewebespezifisch-exprimierten transkriptionellen Repressor Ecotropic viral insertion 1. In TAR-Patienten ist die Proteinmenge von RBM8A reduziert. Inwieweit dies zur Thrombozytenbiogenese (und Radiusaplasie) beiträgt, sollte in Zukunft geklärt werden.


» Volltext