Amorphe Laktose - Untersuchungen zur Quantifizierung und zum Einfluss auf die Stabilität von Pulvermischungen zur Inhalation
Wittmann, Ronja - Christian-Albrechts-Universität Kiel (2014)
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich der Quantifizierung amorpher Anteile in Laktose und deren Einfluss auf Inhalationspulver.
Im Rahmen der Untersuchungen zur Quantifizierung amorpher Laktose konnte die Eignung eines von der Rekristallisation unabhängigen, gravimetrisch basierten Wasserdampfsorptionsverfahrens gezeigt werden. Die Grundlage hierfür bildet das unterschiedliche Wasseraufnahmevermögen amorpher und kristalliner Materialien. Dabei erwiesen sich zwei verschiedene Ansätze zur Auswertung als geeignet, um auch amorphe Anteile im Konzentrationsbereich kleiner 1% bestimmen zu können. Durch stufenweise Erhöhung der Feuchte wurden Adsorptionsisothermen erstellt. Obwohl amorphe Materialien keine reine Oberflächenadsorption, sondern eine tiefere Sorption von Wasser in das Material zeigen, ist eine Kalkulation des amorphen Anteils über die in monomolekularer Schicht gebundene Wassermenge möglich. Diese wird mit Hilfe der BET-Gleichung ermittelt. Eine weitere Möglichkeit der Auswertung bietet die Massenzunahme der Probe bei einer bestimmten relativen Feuchte. Generell ist dies für jede Feuchte möglich, bei der keine Rekristallisation des Materials stattfindet. Da mit steigender Feuchte die absolut aufgenommene Wassermenge ansteigt, ist in der Folge die Differenzierung zwischen unterschiedlichen amorphen Anteilen bei höherer Feuchte genauer. Für Laktose erweist sich deshalb eine Feuchte von 30% am geeignetsten. Diese zweite Form der Auswertung bietet zudem den Vorteil, dass keine kompletten Sorptionsisothermen aufgenommen werden müssen und somit die Messzeit verkürzt werden kann.
Die Studien zur Stabilität von unterschiedlichen Inhalationspulvern ergaben eine Abhängigkeit der inhalierbaren Fraktion von zahlreichen Faktoren. Mit dem Vergleich zwischen dem hydrophoben Budesonid und dem hydrophilen Salbutamolsulfat konnten grundsätzlich Unterschiede in der Feinpartikelfraktion von Pulvern in Abhängigkeit vom gewählten Wirkstoff gezeigt werden. Für den hydrophoben Wirkstoff kommt es zu einer verbesserten Deagglomeration der Pulver mit steigender Lagerungsdauer bei höheren Feuchten, bedingt durch die schlechte Benetzbarkeit und dem daraus folgenden langsamen Abbau elektrostatischer Kräfte. Im Gegensatz dazu dominieren für das hydrophile Salbutamolsulfat mit steigender Feuchte die Kapillarkräfte, wodurch es zu einer Verschlechterung des Deagglomerationsverhaltens kommt. Der Zusatz gemahlener, amorpher Laktose zum Träger führte im Vergleich zum reinen Träger zu keiner Verringerung der inhalierbaren Fraktion. Durch die gemahlene, amorphe Laktose werden allerdings weitere Parameter, wie die Partikelgröße und Oberfläche der Laktose verändert. So konnte nachfolgend demonstriert werden, dass der Zusatz kristalliner und amorpher Laktose von gleicher Partikelgröße zu einer niedrigeren Feinpartikelfraktion für das amorphe Pulver führt. Dies ist dadurch bedingt, dass es bei Rekristallisation zu einer Ausbildung von Feststoffbrücken zwischen feinen amorphen Laktosepartikeln und dem Wirkstoff kommt. Der Einfluss eines veränderten Kristallisationsprozesses für Inhalationslaktose zeigte deutliche Unterschiede in den physiko-chemischen Eigenschaften der Träger. Die untersuchten wirkstoffhaltigen Pulvermischungen dieser Träger wiesen allerdings identische Feinpartikelfraktionen auf. Eine Angleichung des Feinanteils der beiden Träger durch Zusatz mikronisierter Laktose führte zu einer Erhöhung der Feinpartikelfraktion. Dies verdeutlicht, dass auch die Art und Herkunft des Feinanteils die Deagglomerationseigenschaften eines Pulvers maßgeblich mit entscheiden. Insgesamt hat sich gezeigt, dass Pulverformulierungen zur Inhalation sehr sensibel auf Veränderungen im Trägermaterial reagieren. Eine Betrachtung einzelner Veränderungen ist nicht möglich. Auch bei Prozessen, die amorphe Anteile in Materialien einbringen, kommt es in der Regel zu weiteren Veränderungen, so dass in der Praxis immer ein Zusammenspiel aus unterschiedlichen Einflussfaktoren betrachtet werden muss. Es hat sich aber gezeigt, dass es wichtig ist die amorphen Anteile in Inhalationspulvern zu kontrollieren, um Stabilitätsproblemen vorbeugen zu können.