Wirkstoffüberzug von OROS-Tabletten - In-line Prozessüberwachung mittels Raman Spektroskopie und ihr Transfer vom Labor- zum Produktionsmaßstab
Wirges, Markus - Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (2012)
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Eignung der Raman Spektroskopie für die Überwachung und Steuerung eines active coating Prozesses im industriellen Maßstab nachzuweisen. Während in bisherigen Arbeiten die grundsätzliche Anwendbarkeit anhand einfacher Modellsysteme und unter idealisierten Bedingungen (kleine Chargengröße, off-line Messungen) gezeigt werden konnte, wurde im Rahmen dieser Arbeit der Schritt zur Implementierung und Validierung der Methode unter den realen Bedingungen einer pharmazeutischen Produktion vollzogen. Als Probensystem wurde ein aus analytischer Sicht anspruchsvolles Zweischichttablettensystem verwendet. Der Auftrag des Wirkstoffs auf die Tablettenkerne sollte mit Hilfe der Raman Spektroskopie so überwacht werden, dass eine korrekte Endpunktbestimmung des Prozesses ermöglicht wird. Dabei ist es von entscheidender Bedeutung, die Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs in der Monographie "Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen" (Ph. Eur. 7.4: Monographie 2.9.40) zu erfüllen.
Zunächst wurden verschiedene Modellerstellungsstrategien für die Befilmung der oben beschriebenen Arzneiform mit dem Wirkstoff Candesartancilexetil im Labormaßstab (Chargengröße: 3 kg) getestet. Dabei ließ sich der Wirkstoffauftrag während des Überzugsprozesses mit einer Abweichung von weniger als 2 % präzise vorhersagen, wenn in-line gemessene Raman Spektren von einer einzigen Herstellungscharge als Grundlage für die multivariate Modellerstellung verwendet wurden. Obwohl die Raman Intensität bei hohen Schichtdicken eine methodenbedingte Sättigung aufweist, konnte eine hinreichend genaue Vorhersage der aufgetragenen Wirkstoffmenge für Tablettenkerne, wie sie unter realistischen Bedingungen verwendet werden, getroffen werden. Somit konnte mittels Raman-Spektroskopie der Endpunkt des Überzugsprozesses in-line, also ohne Prozessunterbrechung, präzise bestimmt werden. Dieses Ergebnis bildet die Grundlage für eine Übertragung auf Chargengrößen, wie sie im Produktionsmaßstab üblich sind, und ist somit für eine Anwendung in der pharmazeutischen Industrie entscheidend.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das für den Labormaßstab entwickelte multivariate Modell in den Produktionsmaßstab (bei einer ca. 100-fach größeren Chargengröße) übertragen. Mit einem Modell, basierend auf Raman Spektren, die in-line im Produktionsmaßstab gemessen wurden, konnte eine Endpunktbestimmung bei darauf folgenden Chargen präzise vorgenommen werden. In einem nächsten Schritt wurde die Robustheit des für den Labormaßstab erstellten multivariaten Modells dadurch getestet, dass dieses Modell direkt auf Spektren des Produktionsmaßstabs angewendet wurde. Zusätzlich wurde in diesem Zusammenhang der Einfluss weiterer kritischer sondenspezifischer Parameter, wie z.B. der Abstand zwischen Sonde und Tablettenbett und eine Abweichung von senkrechter Inzidenz, auf die Vorhersagekraft untersucht. Das für den Labormaßstab erstellte Modell erwies sich als robust genug, um auch unter veränderten Prozessbedingungen (wie z.B. Änderungen an Prozessgröße, -aufbauten und -geometrien) hinreichend genaue Vorhersagen zu treffen. Einschränkungen der Robustheit zeigten sich erst bei gleichzeitiger Veränderung des eingesetzten Spektrometers, der Prozessgröße und einer Abweichung des optimalen Messabstandes von mehr als 35 %, also unter deutlich schlechteren Bedingungen, als dies in einer realen pharmazeutischen Produktion zu erwarten ist. Die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Methodik kann daher in industriell geführten Prozessen sicher und erfolgreich eingesetzt werden.
Abschließend wurde die Validität der entwickelten Methodik unter Anwendung der Richtlinie der Europäischen Arzneimittel Agentur, die auf den Anforderungen der ICH Richtlinie basiert, überprüft. Dies ist für eine Zulassung als GMP-konformes Instrument zur Prozessüberwachung in der pharmazeutischen Industrie erforderlich. Neben dem oben beschriebenen Nachweis der Robustheit, der auf eine Variation von Temperatur und Feuchte ausgedehnt wurde, ist besonderer Wert auf die Überprüfung der Präzision gelegt worden. Es wurden für diese Validierungskriterien neue Prüfmethoden entwickelt, die den besonderen Anforderungen der in-line kalibrierten Methodik genügen. Die Methodik erfüllt alle einschlägigen regulatorischen Anforderungen und kann somit unter GMP-konformen Bedingungen zur automatischen Prozessüberwachung in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden. Anhand des vorgestellten Regelkarten-Prototyps für die multivariate statistische Prozesskontrolle und neu entwickelter Endpunktbestimmungsalgorithmen wurden weitere Schritte zur automatisierten Prozessführung vorgeschlagen.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals eine Methodik zur Prozesskontrolle entwickelt werden, die den Anforderungen für den Einsatz in der pharmazeutischen Industrie selbst im Fall komplizierter Arzneiformen gerecht wird. Hierdurch wird in Zukunft der Einsatz einer in-line Methode zur Prozessüberwachung in industriellen pharmazeutischen Prozessen möglich sein, wodurch eine erheblich effizientere Produktion realisiert werden kann.