Synthese des carbazyklischen A-Rings von Labyrinthopeptin A2, eines ribosomal synthetisierten Typ III-Lantibiotikums
Sambeth, Georg M. - Technische Universität Berlin (2011)
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Studien zur Totalsynthese von Labyrinthopeptin A2. Das Typ III-Lantibiotikum wurde 1988 zusammen mit den Varianten A1 und A3 aus dem Kulturüberstand des Actinomyceten Actinomadura namibiensis isoliert, einem Bakterium, welches von der früheren Hoechst AG in einer Bodenprobe aus der Wüste Namibias entdeckt wurde.
Die Labyrinthopeptine weisen eine einzigartige, unter Lantibiotika bisher unbekannte Molekülarchitektur auf. Die globulären Strukturen besitzen jeweils fünf Ringe: die carbazyklischen Ringe A und A', die Lanthioninringe B und B' und Ring C, welcher durch eine Disulfidbrücke ausgebildet wird. Alle drei Varianten enthalten eine neuartige Triaminotrisäure, welche Labionin (Lab) genannt wird. Es handelt sich hierbei um ein α,α-disubstituiertes Lanthioninderivat, welches an einer α-Position über eine Methylenbrücke mit einem zusätzlichen Aminosäurerest verknüpft ist. Identifiziert werden konnte die Struktur mittels Röntgenkristallstrukturanalyse. Die signifikante Aktivität von Labyrinthopeptin A2 in einem in vivo-Experiment gegen neuropathischen Schmerz begründete die Motivation die Totalsynthese des Naturstoffs durchzuführen.
Im Rahmen dieser Arbeit gelang die Synthese eines Labionin-Vorläufermoleküls. Es handelt sich hierbei um ein α,α-disubstituiertes Serinderivat, welches mit dem β-Kohlenstoff eines Alanins verknüpft ist. Die Überführung der Hydroxyfunktion in der Serinseitenkette in einen Thioether soll die Synthese des Lanthioninmotivs ermöglichen. Durch die Anwendung der stereoselektiven Alkylierungsmethode nach D. Seebach gelang eine enantiomerenreine Darstellung des Labioninvorläufers. Zudem wurde eine orthogonale Schutzgruppenstrategie entwickelt, welche die selektive Adressierung jeder einzelnen der fünf Funktionalitäten ermöglicht.
Des Weiteren konnte die Synthese eines Analogs des A-Rings von Labyrinthopeptin A2 erfolgreich abgeschlossen werden. Auch hier gelang die Darstellung mithilfe einer orthogonalen Schutzgruppenstrategie, welche den Einsatz des Bausteins in weiterführenden Synthesen ermöglicht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können daher als Grundlage für die zukünftig geplante Totalsynthese von Labyrinthopeptin A2 oder dessen Derivaten dienen, mit der langfristigen Perspektive neuartige Schmerzmedikamente zu entwickeln.