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Herstellung und Charakterisierung neuer nanopartikulärer SPIO-Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie

Lohrke, Jessica - Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (2010)


Superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikel (SPIO) werden erfolgreich als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Die magnetischen Eigenschaften und die Pharmakokinetik der SPIO-Partikel sind stark von Partikelgröße, Breite der Verteilung, Partikelbeschichtung, Ladung und Partikelmatrix abhängig. Ziel der Arbeit war es Partikelchargen herzustellen, die sich ausschließlich in ihrer Partikelgröße unterscheiden und eine enge Partikelgrößenverteilung aufweisen. Mit Hilfe einer magnetischen Separation ist es gelungen acht verschiedene SPIO-Formulierungen mit hydrodynamischen Partikeldurchmessern zwischen 20 nm und 85 nm (Charge A bis H) herzustellen. Die wässrigen Formulierungen sind nach Autoklavieren über einen langen Zeitraum (> 2,5 Jahre) stabil und ermöglichen eine systematische Untersuchung der magnetischen Eigenschaften und des in vitro und in vivo Verhaltens der SPIO-Partikel in Abhängigkeit von der Partikelgröße. Die physikochemischen Eigenschaften der hergestellten SPIO-Formulierungen wurden mit vielfältigen analytischen Methoden genau charakterisiert. So konnte die Teilchengrößenanalyse neben bewährten Messverfahren (TEM, SAXS, AUZ, DLS) durch eine bisher selten angewandte separierende und hoch auflösende Charakterisierungsmethode, die asymmetrische Fluss-Feld-Fluss-Fraktionierung (A4F), vorteilhaft unterstützt und intensiviert werden. Durch die Kopplung der A4F mit dynamischer Lichtstreuung, statischer Mehrwinkellichtstreuung, UV- und Brechungsindexdetektor konnten die Partikelgrößenverteilungen, die hydrodynamischen Radien und Gyrationsradien direkt und simultan gemessen werden und die Polydispersitäten sowie die Formfaktoren errechnet werden. Mit Hilfe der Kleinwinkel-Röntgenstreuung und der Transmissionselektronenmikroskopie konnte ferner die innere Kernstruktur der SPIO-Partikel näher untersucht werden. Die wässrigen SPIO-Formulierungen verhalten sich bei Raumtemperatur superparamagnetisch und besitzen hohe Sättigungsmagnetisierungen (75 bis 95 emu/g Eisen). Die Chargen mit einer hydrodynamischen Partikelgröße von über 50 nm (Chargen D bis H) zeigen sehr hohe R2-Relaxivitäten und weisen eine höhere Effektivität im MRT auf als das zugelassene Marktprodukt SHU 555 A. Die Blut- und Leberhalbwertszeiten wurden in vivo für vier ausgewählte SPIO-Formulierungen in einer explorativen Tierstudie untersucht (Han-Wista-Ratten). Nach intravenöser Applikation verteilten sich die SPIO-Partikel schnell im intravaskulären Raum und wurden von Zellen des Mononukleären Phagozytensystems (vor allem Leber und Milz) aufgenommen. Es konnte gezeigt werden, dass die Bluthalbwertszeiten der hergestellten SPIO-Formulierungen mit zunehmender Partikelgröße abnehmen (Charge A: 33 min, Charge H: 5 min) Die Leberhalbwertszeiten hingegen zeigten eine geringere Abhängigkeit von der Partikelgröße und lagen zwischen 2,0 und 3,7 Tagen. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit sind wertvolle Informationen zur zukünftigen Entwicklung von SPIO-Kontrastmitteln ableitbar.


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