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Bestimmung von Extraktiv- und Migrationsstoffen aus pharmazeutischen Kunststoffbehältnissen

Kaiser, Susann - Freie Universität Berlin (2010)


Ziel dieser Arbeit war es Screeningmethoden zu entwickeln, mit denen es möglich ist, häufig vorkommende Kunststoffadditive, deren Abbauprodukte, Restlösemittel und Polymerabbau-produkte zu identifizieren und zu quantifizieren. Nach einer umfangreichen Literaturrecher-che und Kommunikation mit verschiedenen Kunststoff- und Elastomerherstellern wurde eine Übersicht von häufig verwendeten Kunststoffadditiven erstellt, ergänzt durch oft migrierende Abbauprodukte und Restlösemittel. Für leicht flüchtige Extraktiv- und Migrationsstoffe wurde eine HS-GC-FID Methode entwickelt, für flüchtige Stoffe eine GC-MS Methode mit Direktinjektion. Für die Bestimmung nicht flüchtiger Substanzen kamen HPLC-UV und UPLC-UV-MS zum Einsatz. Durch diese Screeningmethoden konnten 64 verschiedene potentielle Extraktivstoffe, wie Antioxidantien, UV-Stabilisatoren, Weichmacher, Gleitmittel, Silikonölderivate oder Restlösemittel identifiziert werden. Anhand ausgewählter Stoffe, welche einen großen Bereich an physikalischen und chemischen Eigenschaften abbildeten, wurde gezeigt, dass diese Methoden im Ultraspurenbereich validierbar sind. Lediglich das hochkonzentrierte Kontrastmittel als Medium führte durch Überladung der Säule zu Schwierigkeiten bei der Validierung der HPLC Methode. Dies kann durch eine Optimierung der Probenvorbereitung umgangen werden. Die Extraktion der Probe mit apolaren Lösungsmitteln wäre eine Möglichkeit. Weiterhin wurden Extraktionsmethoden entwickelt, mit denen verschiedene Kunststoffe und Elastomere hinsichtlich ihrer Extraktionsprofile durch wässrige Extraktion und Extraktion mit Isopropanol und Hexan untersucht wurden. Häufig extrahierte Substanzen waren die Kunststoffadditive Irganox 1010, BHT, Irganox 1076, MTBC, DEHP, Stearinsäure, Schwefel, sowie Restlösemittel und Abbauprodukte, wie verschiedene tertiäre Alkohole (z.B. t-Butanol), 2-Ethyl-1-hexanol, verschiedene Kohlenwasserstoffe (z.B. Dodecan, Tetradecan, Eicosan, Tetracosan), Irgafos 168 oxid, Palmitin-, Myristinsäure, Benzolderivate und Silikonölderivate.

Diese Extraktionsprofile bilden eine wesentliche Grundlage für die Beurteilung der Eignung eines Materials als Primärpackmittel bei der Entwicklung neuer Verpackungskonzepte. Demnach würden sich vor allem die Thermoplasten COP, COC, PC und PP, sowie die chlorierten Butylkautschuke C und D eignen. Hier sind die Extraktionsprofile am wenigsten umfangreich. Neben diesen Eigenschaften spielen bei der Verpackungsentwicklung jedoch weitere Faktoren, wie Verarbeitbarkeit des Polymers und Barriereeigenschaften eine große Rolle, so dass zwischen alle Faktoren immer ein Kompromiss gefunden werden muss. Anschließend wurden eigenhändig montierte Behältnisse für den Einsatz im Pharmabereich, befüllt mit Wasser bzw. Kontrastmittel, hinsichtlich ihres Migrationsprofiles untersucht. Die Behälter (Kartuschen und Vials unterschiedlichster Zusammensetzung) wurden bei 40 °C und 75 % relativer Feuchte für sechs Monate eingelagert und nach Sterilisation, dreimonatiger und sechsmonatiger Lagerung mittels der entwickelten Methoden untersucht. Migrierte Stoffe waren t-Butanol, BHT, m-Xylen, o-Xylen, Ethylbenzen und Silikonölderivate. Die toxikolo-gische Beurteilung dieser, unter Berücksichtigung der geltenden Rechtsvorschriften, ergab weder für Wasser noch für das Kontrastmittel als Füllgut ein gesundheitliches Risiko. Zur Beurteilung migrierter unbekannter Stoffe wurde die Kunststoffrichtlinie 2002/72/EG genutzt, da laut FDA die Nutzung von Regelungen im Lebensmittelbereich möglich ist. Da sowohl die Einzelkonzentrationen der bekannten Migrationsstoffe, als auch die Gesamtmigrationswerte aller migrierter Stoffe, einschließlich unbekannter Signale, den Gesamtmigrationsgrenzwert nicht überschritten, wurde das toxikologische Risiko als unbedenklich eingeschätzt. Für un-bekannte Stoffe sollte bei beabsichtigter Zulassung des Primärpackmittels eine Identifizierung durchgeführt werden, um eine toxikologische Bedenklichkeit gänzlich auszuschließen. Beim Vergleich der Extraktionsprofile mit den Migrationsprofilen zeigte sich in vielen Fällen ein ähnliches Bild hinsichtlich bekannter Stoffe. Ein quantitativer Zusammenhang wurde nicht angestellt. Grund hierfür war die Verwendung unterschiedlicher Formlinge, die, verursacht durch ihren Formungsprozess, nicht vergleichbare Additivverteilungen im Kunststoff selbst aufwiesen.

Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen Screeningmethoden zu entwickeln, mit denen es möglich ist Kunststoffe und Elastomere hinsichtlich ihres Extraktions- und Migrationsprofiles zu untersuchen. Diese können bereits im Rahmen der Verpackungsentwicklung bei der Materialauswahl berücksichtigt werden. Eine sich anschließende toxikologische Einschätzung ermöglicht die frühzeitige Entscheidung über die Eignung als Primärpackmittel. Aufgrund der Vielzahl an Kunststoffadditiven, welche auf dem Markt sind und der Möglichkeit zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Füllgut ist es notwendig die entwickelten Methoden den Bedürfnissen der zu untersuchenden Behältnisse anzupassen und gegebenenfalls zu ergänzen.


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