Untersuchung der Elektronendichte von Antibiotika in Bezug auf pharmakologische Wirksamkeit
Holstein, Julian Jacob - Georg-August-Universität Göttingen (2011)
Im Jahr 1890 postulierte Paul Ehrlich die sog. Seitenketten-Theorie, nach der im Protoplasma Seitenketten (Chemorezeptoren) existieren, mit denen Arzneistoffe, die über eine "haptophore" Gruppe verfügen eine chemische Bindung eingehen. Er spezifizierte, dass nur Stoffe, die eine geeignete reaktionsfähige "pharmakophore" Gruppe sowie den passenden stereochemischen Bau besitzen, mit den Chemorezeptoren eine Bindung eingehen können. In Anlehnung an Emil Fischers Schlüssel-Schloß-Prinzip bezeichnete Ehrlich die Reaktion zwischen Arzneimittel und Rezeptor als "Schlüssel-Schloß-Theorie". Er wurde damit zum Begründer der Rezeptortheorie, welche später zur Leitidee in der Arzneimittelforschung wurde. "In Anerkennung seiner Arbeit auf dem Gebiet der Immunologie" erhielt Ehrlich zusammen mit Ilja Iljitsch Metschnikov 1908 den Nobelpreis für Medizin. Aufgrund der molekularen Flexibilität von Enzymen wird heute auch der Begriff der "induzierten Passform" (engl. induced-fit) nach Koshland verwendet.
Zusammen mit Sahachiro Hata brachte Paul Ehrlich im Jahr 1910 das Arsphenamin als erstes Arzneimittel zur Behandlung der bakteriellen Infektionskrankheit Syphilis (Treponema pallidum) unter dem Namen Salvarsan auf den Markt, was den Auftakt chemotherapeutischer Behandlungen bildete. Zu Ehren dieser Entdeckung wurde Ehrlich zusammen mit der molekularen Struktur von Hexaphenylarsan (in Anlehnung an Salvarsan) auf der 200 DM Banknote abgebildet.
Durch Resistenzentwicklungen von Bakterien gegen etablierte Breitband-Antibiotika befindet sich die antibakterielle Wirkstoffentwicklung in einem dauerhaften Wettlauf gegen die Zeit. Mit der Charakterisierung bekannter Wirkstoffe soll in dieser Arbeit zum Verständnis intermolekularer Wechselwirkungen pharmakologisch aktiver Substanzen beigetragen werden. Als Basis wird dafür die Einkristall-Röntgenstrukturanalyse verwendet, welche durch technische Neuerungen, wie Flächendetektoren und intensive Strahlenquellen (Synchrotron) aber auch methodische Entwicklungen eine sehr leistungsfähige Methode geworden ist.
Grundlegende Aspekte und die verfügbaren Modelle werden im ersten Teil diskutiert. Der Informationsgehalt einer Strukturanalyse ist abhängig von Anzahl und Qualität der gesammelten Messwerte. Je höher die Auflösung, desto genauer können molekularen Eigenschaften charakterisiert werden. Als Beispiele seien die Bestimmung der absoluten Struktur und die Ermittlung der Aufenthaltsorte von Wasserstoffatomen genannt. Die sichere Bestimmung von Wasserstoffatompositionen sind zur Ableitung molekularer Eigenschaften von besonderer Bedeutung, da so der Protonierungszustand eines Moleküls im Kristallverband bestimmt werden kann.
Im zweiten Teil wird das Invariom-Konzept und die erweiterte Invariom-Nomenklatur vorgestellt. Der Invariom-Formalismus ermöglicht die Einbeziehung quantenmechanischen Berechnungen in die Modellierung der experimenteller Beobachtungen des Röntgenbeugungsexperiments und hat gegenüber der experimentellen Elektronendichtebestimmung den Vorteil, dass die molekulare Elektronendichteverteilung bereits bei atomarer Auflösung rekonstruiert werden kann.
Im dritten Teil wird das neu entwickelte Vorgehen zur Behandlung von Heteroaromaten vorgestellt. Zur Bestimmung elektronischer Eigenschaften von neun antibiotisch wirksamen Fluorochinolinen und dem Makrolidantibiotikum Roxithromycin werden die asphärische Pseudoatome der Invariom-Datenbank auf die Kristallstrukturen transferiert und deren molekulare Eigenschaften berechnet. Im Gegensatz zu QSAR Methoden (engl. quantitative structureactivity relationship), welche auf atomaren Punktladungen basieren, wird im Pseudoatom-Transfer die Deformation der Elektronendichte mit berücksichtigt.