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Entwicklung und Validierung von Analysenmethoden zur Gehalts- und Reinheitsprüfung von beta-Estradiol und Progesteron in Hormonemulsionen sowie Identifizierung und Strukturaufklärung der Verunreinigungen

Hack, Thomas - Universität Ulm (2013)


In der Schwangerschaft werden von der Plazenta bis zu 100-fach höhere Mengen der Hormone 17β-Estradiol und Progesteron zur Versorgung des Fetus gebildet. Diese Hormone sind für die fetale Entwicklung verschiedener Organe bzw. Organsysteme von Bedeutung. Es handelt sich dabei u. a. um die Mineralisierung der Knochen, die Ausbildung der Lunge sowie die Entwicklung des Gehirns. Innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt stellt sich bei der Mutter und dem Kind das normale Konzentrationsniveau der Hormone außerhalb der Schwangerschaft ein. Bei extrem kleinen Frühgeborenen kommt es so zu einer sehr frühen Abtrennung von der Versorgung mit 17β-Estradiol und Progesteron durch die Plazenta der Mutter.

Zur Substitution der beiden Hormone bei extrem kleinen Frühgeborenen wurde am Universitätsklinikum Ulm in Zusammenarbeit mit der Firma B. Braun Melsungen eine Lipidemulsion für die parenterale Gabe von 17β-Estradiol und Progesteron entwickelt.

Für diese Hormonemulsion werden analytische Methoden zu Gehaltsbestimmung und Reinheitsprüfung benötigt, außerdem müssen die in den Hormonen enthaltenen bzw. die von den Hormonen in der Zubereitung gebildeten Verunreinigungen identifiziert bzw. deren Struktur aufgeklärt werden. Diese Methoden und Informationen werden für eine spätere Zulassung des Arzneimittels bei den Behörden z. B. dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zwingend benötigt.

Die in der medizinischen Diagnostik eingesetzten Radioimmunoassays sind für die selektive Gehaltsbestimmung der Hormone in der Fettemulsion nicht geeignet, da diese Verfahren immer eine Kreuzreaktivität gegenüber anderen Hormonen besitzen. Aus diesem Grund haben die Radioimmunoassays nicht die Spezifität, welche von einem Verfahren für die Quantifizierung der pharmazeutisch wirksamen Substanzen in einem Arzneimittel gefordert wird. Außerdem unterscheidet sich die Matrix der Hormonemulsion deutlich von der biologischen Matrix für die diese Testsysteme entwickelt wurden.

In einem ersten Schritt muss daher die Entwicklung einer Prüfmethode zur Gehaltsbestimmung der Hormone 17β-Estradiol und Progesteron in der Fettemulsion erfolgen. Diese Methode muss konform den Vorgaben der International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use (ICH) validiert werden. In einem zweiten Schritt erfolgt dann die Identifizierung bzw. die Strukturaufklärung der in der Emulsion enthaltenen bzw. gebildeten Verunreinigungen der beiden Hormone. Basierend auf den identifizierten Verunreinigungen soll abschließend eine Methode zur Reinheitsprüfung der Hormonemulsionen entwickelt werden und ebenfalls ICH konform validiert werden.

Ziel ist es, validierte Prüfverfahren für den Gehalt der Hormone in der vorliegenden Fettemulsion sowie deren Reinheit zu haben. Außerdem müssen die enthaltenen Verunreinigungen aufgeklärt sein.


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