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Analyse und Vorhersage der Interaktionen von Wirkstoffen mit ihren Zielmolekülen zur Tumortherapie

Ahmed, Jessica - Freie Universität Berlin (2011)


Diese Arbeit leistet einen Beitrag zur Integration von Methoden und Wissen, um eine individuelle und verbesserte Tumortherapie zu ermöglichen. Dabei wurde versucht, eine Brücke zwischen den verschiedenen Ebenen: Gene, Proteine, Wirkstoffe und Signalwege, zu schlagen, die sonst oftmals separat betrachtet werden. Kleine, therapeutisch wirksame Moleküle, also potenzielle Arzneistoffe, können und müssen aus verschiedenen Blickwinkeln betrachtet werden, weil 1) die chemische Struktur und die zu Grunde liegenden Fragmente wichtig für Aspekte der Synthese und die präklinische Beurteilung sind und 2) ihre dreidimensionale Struktur und die energetisch günstigen Konformationen wichtig für die Bindung an die medizinisch relevanten Zielmoleküle (Targets) sind. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit algorithmisch umgesetzt.

Um geeignete unter Umständen neue Targets zu identifizieren, ist ein größerer Blickwinkel empfehlenswert, der das gesamte Genom betrachtet, beispielsweise im Vergleich zu unserem weniger Tumor-anfälligen Verwandten, dem Schimpansen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten auf diesem Weg Tumor-relevante Pseudogene aufgefunden werden.

Das Konzept der zellulären Fingerprints wurde entwickelt und implementiert, um eine Verbindung zwischen experimentellen Daten zur Chemosensitivität von Tumorzelllinien und ihrer Targetausstattung herzustellen. Durch Einbeziehung von zugehörigen Expressionsdaten wurde die rationale Auswahl von Therapeutika für einen bestimmten Typ von Tumorerkrankung ermöglicht. Gegenstand dieser Arbeit war es weiterhin, explizite Vorhersagen für neue, innovative Wirkstoffe zu erarbeiten. Die Identifizierung von Notch-spezifischen γ-Sekretase Modulatoren zur Therapie des Multiplen Myeloms und der Niereninsuffizienz beruhte auf der in dieser Arbeitsgruppe entwickelten Analogie-Modellierung und stellt eine Neupositionierung eines Targets dar. Die Verwendung von Aprepitant als Apoptose-Induktor stellt eine Neupositionierung eines Arzneistoffes dar. Beide Substanzgruppen wurden erfolgreich patentiert.


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